1. Preis Natur- und Technikwissenschaften
Künftig könnte ein Blick ins Lichtmikroskop sichtbar machen, wie einzelne Proteine zwischen verschiedenen Zuständen wechseln – und bei welchen Strukturveränderungen etwa Wirkstoffresistenzen entstehen. Im Rahmen seiner Promotion hat Thomas Arne Hensel dafür eine bislang bestehende Grenze der Lichtmikroskopie überwunden: Mit einer neuen Methode hat er gezeigt, wie sich nanoskalige Strukturänderungen mit hoher zeitlicher Auflösung verfolgen lassen – aus dem Standbild wird ein „Nanofilm“.
Die Forschung
Blick in die Nanowelt: Durchbruch in der Grundlagenforschung
Text: Dorthe March
Fotos: Patrick Pollmeier
Seit den 1990er-Jahren erhalten bestimmte Menschen mit Tumorerkrankungen sogenannte gezielte Krebstherapien. Ihnen werden Kinase-Inhibitoren verabreicht. Diese Medikamentenart blockiert Enzyme, die Wachstumssignale in Tumorzellen steuern. Während eine Chemotherapie eher unspezifisch teilende Zellen schädige, adressiere man bei zielgerichteten Krebstherapien eine konkrete Fehlregulation eines bestimmten Proteins, erläutert Thomas Arne Hensel. Die Behandlung von Tumoren per Kinase-Inhibitoren kann viele Jahre gutgehen. Da sich Proteine jedoch im Laufe der Zeit an Therapeutika anpassen können, entwickeln manche Patientinnen und Patienten eine Resistenz gegen den Wirkstoff: Er kann dann nicht mehr andocken und so etwa das Tumorwachstum hemmen.
Die Intervention eines Wirkstoffs verschiebe die Überlebenschancen von Zellen je nachdem, wie gut das Medikament dort agieren kann, sagt der Physiker. Während man die Entwicklung einer Resistenz durch veränderte Tumormarkerwerte im Blut messen kann, sind die zu Grunde liegenden strukturellen Veränderungen eines Proteins nur auf der molekularen Ebene erkennbar. „Doch da haben wir experimentell einen blinden Fleck: Wir können die strukturelle Dynamik von Proteinen in ihrer natürlichen Umgebung nicht ausreichend abbilden.“ Auf diesen blinden Fleck hat Hensel das Augenmerk seiner kumulativen Dissertation gerichtet.
„Thomas Arne Hensel demonstriert mit seiner interdisziplinären Forschung zur Proteindynamik, wie nah Grundlagenforschung und Anwendungsrelevanz beieinander liegen können.“
Sibylle Anderl, Mitglied der Jury
Zusammenhang von Struktur und Funktion
Er beschreibt Proteine als wahre Gestaltwandler: „In der Zelle erfüllen sie ihre Aufgaben oft durch Strukturänderungen. Das bedeutet, dass das Protein sich zwischen verschiedenen Strukturen hin- und herfalten kann – ähnlich wie bei einem Origami, aus dem man mal einen Schwan mit ausgebreiteten Flügeln und mal mit angelegten Flügeln faltet.“ Geht bei der Faltung etwas schief, können Proteine ihre Aufgabe in einer Zelle nicht mehr richtig erfüllen, und es kann zu unkontrolliertem Zellwachstum kommen, erklärt Hensel. Hier setzen Medikamente an und stabilisieren gesunde Strukturen des Proteins. Wie lange und wie häufig ein Protein in der einen oder der anderen Form vorliegt, bestimmt auch dessen Resistenz gegenüber einem Wirkstoff. Mit dem Origami-Vergleich gesprochen: Dockt ein Wirkstoff an den Schwan mit ausgebreiteten Flügeln an, es liegt aber viel häufiger der Schwan mit angelegten Flügeln vor, ist das Therapeutikum weniger wirksam.
„Im Rahmen meiner Promotion ist es unserem Team nun erstmals gelungen, Strukturdynamik auf molekularer Ebene mit optischer Mikroskopie zugänglich zu machen“, sagt Hensel. Status quo ist die superauflösende Fluoreszenzmikroskopie, die Marker – Kontrastmittel für Proteine – abbilden kann. Allerdings müssen diese Marker über einen bestimmten Zeitraum wie mit einem Lichtschalter an- und ausgeschaltet werden, damit sie sich im Bild nicht überlagern und als separate Punkte erkennbar bleiben. „Hat man alle Marker nacheinander aufgenommen, so kann man aus deren Positionen ein Bild der Struktur zusammensetzen, aber eben keine Bewegung“, erklärt Hensel.
In der Forschungsgruppe von Nobelpreisträger Stefan Hell am Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaft in Göttingen hat Hensel sich in seiner Dissertation nun von diesem Konzept beziehungsweise dieser Begrenzung gelöst. Ziel und Ergebnis ist ein Gesamtsignal der fluoreszenten Marker. Konkret wird das erreicht, indem ein Muster aus Licht und Schatten auf die fluoreszierenden Marker geworfen wird. Man könne sich dieses Lichtfeld wie ein Wellenmuster vorstellen, das Berge und Täler besitzt. Die Berge sind helle Bereiche, die Täler sind dunkle Bereiche. „Dieses Muster bewegen wir in der Probe und rastern damit über die Struktur mit den fluoreszenten Markern – ohne diese an- und auszuschalten.“
Fehlfunktionen von Proteinen in Tumoren entgegenwirken
Testobjekte waren winzige Lineale aus DNA, die – wie Proteine – verschiedene Strukturen annehmen können. „Zum ersten Mal haben wir die Bewegung einer so kleinen Struktur unter dem Lichtmikroskop mit hinreichender räumlicher und zeitlicher Auflösung gesehen“, beschreibt Hensel den Versuch. Dafür hat das Team mit Kerstin Göpfrich von der Universität Heidelberg zusammengearbeitet und zwei fluoreszierende Marker an eine Art Wippe aus DNA geheftet. „Diese Wippe ist wie ein Origami gefaltet. Sie kippt ständig hin und her und ahmt so das zufällige Falten eines Proteins.“ Mit dem neuen Verfahren konnten die Wissenschaftler die schaukelnden Farbstoffe auf ihrer Wippe direkt filmen – das Ergebnis ist ein „Nanofilm“ der Struktur. „Wir sehen nicht nur, dass sich etwas bewegt, sondern messen auch, wie schnell oder langsam die Farbstoffe wippen und wie groß ihre Wippe ist“, differenziert Hensel.
Die von den Forschern im Labor von Stefan Hell entwickelte Methode ist nicht weniger als ein Paradigmenwechsel in der Physik, der gleichzeitig die Möglichkeiten der Strukturbiologie und der Arzneimittelforschung erweitert. „Wir haben nun perspektivisch Zugang, um zu beobachten, wie ein Wirkstoff mit einem fehlgefalteten Protein interagiert“, fasst der Physiker zusammen. Unter anderem möchte er seine Pionierarbeit nun gemeinsam mit einem US-Biologen in die praktische Anwendung überführen. Insbesondere die positive Resonanz auf zwei Fachartikel in renommierten Journalen und das Interesse auf internationalen Symposien motiviert Hensel, weitere Teilergebnisse seiner Dissertation zu veröffentlichen. Darüber hinaus haben Stefan Hell und Thomas Arne Hensel die Methode als Patent angemeldet, für das sich insbesondere Hersteller von optischen Messsystemen wie Mikroskopen interessieren könnten.
Der Preisträger
An der Leibniz Universität Hannover hat Thomas Arne Hensel sowohl Physik (B. Sc. und M. Sc.) als auch Wissenschaftsphilosophie (M. A.) studiert, bevor er ab 2022 Doktorand an der Universität Heidelberg und bei Stefan Hell am Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften in Göttingen wurde. Dort forscht er aktuell weiter an den Möglichkeiten superhochauflösender optischer Mikroskopie und zur Strukturdynamik von Proteinen.
Beitragstitel: Licht aus, Film ab: Proteindynamik unter dem Mikroskop
Dr. Thomas Arne Hensel
Kontakt: thomas.hensel@mpinat.mpg.de
Promotion an der Universität Heidelberg, Fachbereich Physik
